中国工程院院士吴玉章：创新免疫学研究，提升人体“抗风雨”能力

近日，国际免疫学在陆军军医大学新桥医院翻开了新一页：全球首个免疫专病医学中心——新桥医院免疫专病医学中心正式成立。这一平台由中国工程院院士吴玉章领衔打造，改变了传统免疫诊疗模式，构建了从实验室到病床的完整创新链条。

在吴玉章团队独创的“评估—干预—重建”技术体系支撑下，该中心瞄准免疫医学三大世界性难题：同因不同果、同病不同症、同治不同效，出技术、出产品、出标准，打造免疫力产业创新链条。

“我们正在开拓免疫医学发展新路径。”面对科技日报记者，这位中国免疫学领军人物系统阐释了这一学科的战略价值，描绘学科发展蓝图。

解码免疫力，为不同疾病提供治本手段

记者：什么是免疫力？为什么要解码免疫力？

吴玉章：我们可以将人体比作树木来理解免疫力。一阵风来了，有的树被吹倒了，有的树晃了一下又直了，有的树则一动不动。产生不同反应的能力就是免疫力。其本质是生命自稳力，表象是机体“抗风雨”的能力。

很多人认为免疫力就是抵抗力，是个体生命针对外界病毒和细菌的反应，这些认知是不准确的。外界的病原入侵确实会引起一个从混乱到稳态的反应过程。但实际上，机体内部产生的“风雨”更大，是人体免疫力进化的更主要驱动力。体内每秒钟正常死亡的细胞为千万数量级以上，死亡的细胞要尽快清除，否则便会产生蓄积和继发性坏死，引发无菌性炎症和疾病。

免疫力强，便不容易生病；相反，免疫力低，生命自稳态就差，经不起“风雨”。

在临床上，普遍存在同因不同果、同病不同症、同治不同效的现象。这些长期困扰医患群体的问题需要用免疫力的“眼睛”去看、去治、去解决。

记者：为什么要开设国际首个免疫专病医学中心？

吴玉章：设立免疫专病医学中心，是为了促进免疫学的基础研究与临床应用结合、推动生物高新技术产业发展。

最近60年，免疫学进入发展快车道。每10年就有3个该领域科研人员获得诺贝尔奖。免疫学研究已实现诊、防、治、养全覆盖。有了这些积累，未来对免疫力的研究不应再局限于传统范式，而是需要进行新突破，构建新的评估体系。

通过设立免疫专病医学中心，可以提高人类免疫病专病专治水平，转变人们对免疫力的认知。中心可针对免疫缺陷病、自身免疫疾病、免疫消耗性疾病、难治性肿瘤、急危重症、老化和终末期疾病等，提供更专业、更精准的治本性治疗方案。

过去，免疫学消灭、控制了一些重大疾病，改变了人类疾病谱，延长了人类寿命；未来，免疫学有望进一步治愈肿瘤等重大非传染性疾病。

记者：目前免疫疾病的研究情况如何？

吴玉章：我国在全球率先发起人类免疫力解码计划（HIA），为免疫学新的***开辟了一条新赛道。

这个计划是中国免疫学会在世界范围内率先提出的新赛道自主研究计划。HIA围绕人体健康，通过连锁组织解码、细胞解码、分子解码和基因解码，建立全过程免疫解码计划；通过科学研究厘清免疫力的内涵和外延，建立全面的免疫力评估体系。研究对象具体包括免疫细胞发育、分化、记忆产生与维持等生理过程，炎症反应的启动、维持、消退等病理过程，癌症演进、慢性感染演进、自身免疫病的演进等疾病过程。

HIA将回答临床方面的问题，进而为临床诊断、治疗和康养提供新思路、新技术、关键枢纽靶标和新标尺，为不同健康状态、不同疾病提供治本性手段。同时，推动全球免疫学的发展，引领免疫专病专治，提高治未病和康养水平。

目前，HIA产生的50项免疫力评估技术已经在医院进行验证；20个免疫力干预原创药物正处在不同研发阶段；胸腺免疫力重建项目已进入临床验证试验。

补研发短板，推动“三栋大楼”共同建设

记者：作为我国免疫学领军人物，您对国际免疫学的发展情势和趋势怎么看？

吴玉章：国际免疫学历史可追溯到2500年前，然而免疫学科在上个世纪70年代才独立。在过去的60年里，免疫学发展飞速，免疫学“三栋大楼”共同建设。

第一栋“大楼”是基础免疫学。其知识更新十分迅速，过去60年免疫学知识每4年翻一倍，每周都有重要进展。基础免疫学每一次理论和技术突破，都会带来临床医学和生物高技术产业的一场***。

第二栋“大楼”是临床免疫学。其为临床提供了最特异的诊断方法、最根本的预防方法、最精准的治疗手段。例如近期，研究人员对肿瘤的认知发生了***性转变。肿瘤的发生、发展与免疫系统功能密切相关，从根本上需要免疫诊、免疫治、免疫防。免疫治疗已经给肿瘤治疗创造了很多奇迹，而放疗、化疗、手术、组织器官移植的治疗效果从根本上也取决于免疫重建程度，未来治愈肿瘤免疫学将是热点。

第三栋“大楼”是生物高技术产业。免疫学对生物技术产业贡献度超过80%。在全球销售额排名前十的药物中，6—7个是免疫药物。疫苗、抗体是大产业，免疫细胞治疗、免疫调节治疗方兴未艾，展现出巨大发展潜力。未来，医疗领域将出现免疫力评估、干预和重建3个万亿级产业。做大、做强生物技术产业，免疫学是主要支撑学科。

记者：我国在免疫学基础研究与产业转化方面处于什么位置？哪些领域已实现“并跑”甚至“领跑”，哪些领域仍存在短板？

吴玉章：目前，我国已成为全世界免疫学研究最先进的国家之一。中国的免疫学研究力量是世界上不可或缺的一支。我们在基础免疫学方面已经实现了“并跑”，现在需要在临床免疫学和生物高技术产业方面继续追赶。例如，美国有一个肿瘤登月计划，其主要目标是基于用免疫学手段治疗肿瘤。目前临床免疫学已经实现最根本的预防、最特异的诊断和最精准的治疗，在疾病防治中创造了奇迹，也让患者看到了新希望。我们现在需要“三栋楼”链条式连锁发展，互相促进，以使我们的免疫学实现快速、高效、跨越式发展。

记者：让免疫学实现疾病预防、疾病治疗、康养全覆盖是研究的趋势，当前免疫治疗面临着哪些挑战？

吴玉章：免疫学起源于人类与传染病的斗争。免疫学研究催生了疫苗这一人类历史上最伟大的发明，控制和消灭了一些重大传染病，改变了人类的疾病谱，延长了人类平均寿命，为人类健康作出了无与伦比的贡献。但是，传染病免疫预防仍存在很大挑战，三分之二左右的传染病仍然没有很好的疫苗，解决这些问题需要进一步创新。

近百年来，免疫学通过抗血清、抗毒素、抗体、细胞治疗等技术开始向免疫治疗和向非传染病领域进军。特别是近20年以来出现的检查点治疗、CAR-T疗法等，让人们看到了治愈肿瘤等重大疾病的希望。但要真正实现这些目标，还面临诸多难题，包括免疫治疗可能产生的抗性问题、细胞治疗的精准操控问题、个性化疫苗的技术瓶颈和监管问题、引起自身免疫病等治疗副作用等问题。这些都需要发展新一代更高效、可控、安全的新疗法。

我国逐渐进入老龄社会。如何应对年龄增长导致的免疫力衰退、全因发病和全因死亡率的升高成为建设健康中国的重大课题。我们目前已经知道，年龄、环境、营养、菌群、代谢、遗传、应激、精神、运动、基础炎症水平、药物使用等因素均会影响免疫力水平。如何从这些已知因素出发，指导百姓健康生活？这需要打造免疫专科医院等健康机构，继而让百姓从中获益。

记者：您的团队近年围绕免疫治疗开展了哪些探索，取得了哪些突破性进展？

吴玉章：免疫治疗现在很热。但我们团队没有跟随热点，而是深入分析、凝练关键、瓶颈、共性科学问题，另辟蹊径，寻求突破。如何引起比天然疾病更优、更强、更长的免疫反应？我们提出两个全新的解决方案：一是设计比天然抗原更强的抗原，以解决天然疾病免疫反应“有而无用”的难题；二是深度挖掘、精准使用预存免疫，调动这支力量“收复失地”、治愈疾病、恢复健康。

我们团队从最基础的理论研究入手，创立抗原工程理论和技术体系，开辟了细胞毒性T细胞功能亚群研究新领域，设计出比天然抗原强百倍的模拟抗原，发明乙肝治疗性疫苗、多发硬化症耐受原疫苗、肿瘤治疗性疫苗、丁肝首个治疗新药、胶质瘤通用双杀CAR-T疗法等。其中，乙肝治疗性疫苗、丁肝首个治疗新药等在未来2到3年有望实现产业化。

培育创新链，提升免疫专病产业水平

记者：多年来，您为何专注深耕免疫识别与抗原工程这一领域？

吴玉章：我16岁考上了第二军医大学临床医学专业，毕业留校交换到第三军医大学流行病学教研室工作。读完流行病学硕士后，我考上了免疫学博士。在我们那个年代，医学院还没有免疫学这门课。

在选择博士学位研究课题时，导师朱熙华教授给了我充分的选题自由。初生牛犊不怕虎，而且我有个信念——“别人做过的事儿我不想做”。我不想做老师、师兄、师姐在做的课题，就去深入学习免疫学文献，免疫系统的奥秘深深吸引了我。人体免疫系统很智能、很绿色，反应不反应取决于免疫的“眼睛”看到了什么。免疫系统并不识别抗原、细菌、肿瘤细胞的整个细胞或分子，而是只看表位这张“脸”，免疫系统对表位的识别具有高度特异性，这是实现免疫诊断、免疫治疗、免疫预防的基础。当时我就想，如果能够弄明白这张“脸”的相关知识，对其进行从头设计、改造、组装，就可以操控免疫反应，从而解决疾病在诊、防、治方面的诸多难题。

起初我的想法并没有得到国内免疫学界的广泛认同，还有很多人认为我这是“瞎折腾”。不过在导师的鼓励下，我坚持了下来，将免疫识别与抗原工程作为我的研究方向，走到了现在。

目前，免疫识别与抗原工程的内涵和外延已经清晰，理论和技术成体系，相关知识成功应用于27个诊断试剂盒、20个原创药研发。我也因在这一领域取得的成果获得国家自然科学奖二等奖、国家发明奖二等奖等系列奖项。

记者：免疫专病医学中心建设中面临的核心挑战是什么？您在学科建设和人才培养上有哪些建议？

吴玉章：目前我们的医院科室设置是按解剖学系统的医学框架，根据传统医学系统来划分的。近年来，医学的发展让我们认识到免疫系统也是一个系统，而且是一个复杂系统，三级免疫器官通过血液、淋巴和淋巴细胞再循环三条“高速路”、数十万计化学信号联系在一起。因此，免疫系统在临床上不容易看清楚，却是人体健康的基础。现在需要打破原有的医学框架，依托免疫系统知识，整合医院科室。比如，新设立的新桥医院免疫专病医学中心关注血液、肾脏、消化、神经、呼吸、皮肤、肿瘤、中医等多个领域的免疫疾病，集合了免疫相关全学科，打造了由免疫学家、临床学家及伦理专家组成的多学科创新协作诊疗团队。

建设免疫专病医学中心面临很多挑战。不但需要打破原有的医学框架，还需要改变原有的诊疗体系，关键是我们临床医生免疫专业知识要提升。用免疫的“眼睛”看健康和疾病，就是从免疫力这个“本”的角度去诊断、评估疾病，从“治本”的角度去干预疾病。现在最新的理念是，临床有效的治疗手段必须要能改变疾病自然史、延长生命。目前临床上各种疗法包括放疗、化疗、抗感染、手术、组织器官移植等，必须做到免疫力重建，否则就是白费力气。我们初步建立了免疫力评估、干预、重建3大技术体系，目的是要打破原有的框架，从“根”上诊、“根”上治。

从学科建设方面来说，我认为一定要有免疫专科学院培养免疫专科医生和免疫力产业专门人才。我的梦想是大学有免疫专科学院培养免疫专科人才，综合医院有免疫专科，医院体系中有免疫专科医院，教育、科学研究、临床转化、产业发展的各环节一起发力，形成完整创新链条。

记者：在您看来，应如何解决免疫学发展中成果转化方面存在的问题？

吴玉章：当前，人民健康需求飞速增长，但相关研究转化应用的产出相对不足。因此，我始终聚焦两点展开研究：创造可应用的知识、发明可工业化的变革性技术。

许多研究局限于某个分子、某种途径、某个细胞，这不仅导致后期成果转化困难，也降低了研究效率。

我认为，需要构建从基础研究到临床转化，再到产业发展的完整创新链条，提升我国医学创新和产业发展水平。

推动科技创新与产业发展，要从政金服产学研用几个层面协同发力。目前，我国相关部门很重视成果转化的效果，正大力推动机制创新与多学科合作。同时，我们要建立新型研发机构，大学和科研院所应有意识地改变研究与转化模式，打造创新链条。

开发一个成熟的产品，单靠实验室技术是不行的，需要创新链上下游整体联动，才能把转化这条路走通。现在这方面存在的问题是，很多环节各行其是，没有很好地整合力量。解决这一问题，需要转变研究理念，直面重大需求、直面市场。

这次建立免疫专病医学中心就是一次尝试。我们要打造“前店后厂”的模式，瞄准重大临床问题，建立针对全因发病、全因死亡及生命长度的免疫力评估体系，为临床提供科学的评估工具。

致青年科技人才

我的科研生涯可以概括为：“船脚山关渡蜀道，一片黄沙抹绿草。砥砺巴山秋池日，老军百战染紫袍。”

在这个变革的时代，青年人是创新的先锋。我有一句话送给在科研创新路上的青年人——“读他人之未读、想他人之未想、求他人之未央”。要敢于探索未知领域，敢于突破思维定式，保持好奇心，坚持独立思考，永不止步。青年人要记住，每一个重大发现都始于一个勇敢的尝试。在科研道路上，既要脚踏实地深耕专业，又要仰望星空开拓未来，用智慧和勇气，书写属于自己的精彩篇章！

——吴玉章

（记者雍黎）